西域都护府是汉王朝设立在西域地区管理今新疆地区的最高行政军事机构。公元前104年,汉武帝派将军李广利出征大宛,击败大宛后,在轮台(新疆库车县东)等地设校尉管理屯田,这是西汉在西域最早设置的军事和行政机构,为后来设西域都护府创造了条件。公元前68年,汉宣帝派侍郎郑吉屯田渠犁,与匈奴争车师,使其护鄯善以西“南道”诸国。公元前60年,匈奴右部兼管西域的日逐王先贤掸与单于不和,向汉朝驻西域的都护郑吉接洽投降,匈奴在西域的潼仆都尉由此罢去,匈奴衰弱,不得近西域。汉宣帝任命郑吉为西域都护,治所在乌垒城(今新疆轮台东北)。统领西域三十六国。因总领西域,故号都护。都护之置始于此。从此,西汉王朝政令通行于西域,西域诸国王侯将相作为汉朝委派的地方官员,西汉对西域的统治完全确立。自郑吉至王莽时,连置都护不绝,前后18人,姓名见于史册的有10人。王莽新朝末(23年左右),西域乱,都护李崇没于龟兹,遂罢都护。东汉光武帝建武二十一年(45年),西域18国复请置都护,光武帝不许。明帝永平十七年(74年),始以陈睦为都护。次年,焉耆、龟兹叛,攻杀陈睦,遂罢都护。和帝永元三年(91年),将兵长史班超平定西域,遂以班超为都护,驻龟兹境它乾城(今新疆车库附近)。公元102年,班超还洛阳,继任者有任尚、段禧。公元107年,西域乱,召任禧还,自此不复置都护。公元123年,以班勇为西域长史,复平西域,遂以长史行都护之职。